Vers la fin du Moyen-Âge, son utilisation pour soigner les troubles psychologiques prit le pas sur les autres usages. On baptisa alors le millepertuis "Fuga demonium" puisqu'il était considéré comme une plante capable de chasser les "mauvais esprits".

Son indication thérapeutique dans la dépression apparaît en 1931 et c'est en 1984 que le millepertuis bénéficie, en Allemagne, du statut officiel de médicament destiné au "traitement de l'humeur dépressive et de l'anxiété".

Aujourd'hui, le millepertuis est largement utilisé dans le monde entier.
Aux Etats-Unis son usage a plus que centuplé ces dernières années.
En Allemagne, en 1997, le millepertuis représentait plus de 25% du marché des antidépresseurs (données IMS).